中平六年（189年），汉灵帝刘宏去世，少帝刘辩继位。朝廷下诏：“朕以眇身，君主海内，夙夜忧惧，靡知所济。夫天地人道，其用在三，必须辅佐，以昭其功。后将军袁隗德量宽重，奕世忠恪。今以隗为太傅录尚书事。朕且谅闇，委成群后，各率其职，称朕意焉。”于是，后将军袁隗升任太傅，与大将军何进参录尚书事。二人共同辅政。

宦官杀死何进后，何进旧部举兵报仇。袁隗与其侄袁绍矫诏召宦官任命的司隶校尉樊陵、河南尹许相前来，然后将他们斩杀。

同年，董卓进入朝廷，把持朝政。董卓商议废掉刘辩，拥立陈留王刘协，先把这事告诉袁绍，袁绍说：“这是国家大事，请到外边与太傅商议。”袁绍前后的发言触怒了董卓，最终横刀长揖而去。之后，董卓把打算废帝的事情告诉袁隗，袁隗表示同意。

董卓废掉刘辩之日，袁隗亲自解下了刘辩的玺绶。

初平元年（190年），袁隗之侄袁绍、袁术皆起兵于关东，讨伐董卓，董卓下令迁都长安。三月戊午日（5月10日），董卓指使司隶校尉宣璠将太傅袁隗、太仆袁基及身在京城的袁氏男女二十余人（一作五十余人）全部收捕下狱处死。董卓派人把袁氏男女的尸体全部埋在青城门外东都门内，而加书焉。之后董卓又担心有人盗取，于是把他们的尸体送到郿县藏起来。

初平三年（192年），董卓伏诛，汝南袁氏的门生故吏将埋葬在郿县的袁家人遗体挖出改葬。

《续汉书》记载，袁隗曾被封为都乡侯，时间不明。

刘辩：“后将军袁隗德量宽重，奕世忠恪。”

袁术：“太傅公仁慈恻隐，虽知贼卓必为祸害，以信徇义，不忍去也。”

王夫之：“何进辅政，而引袁隗同录尚书事，隗之望重矣，位尊矣，权盛矣。绍及术与进同谋诛宦官，而隗不能任；进召董卓，曹操、陈琳、郑泰、卢植皆知必乱，而隗不能止；董卓废弘农立陈留，以议示隗，而隗报如议；犹然尸位而为大臣，廉耻之心荡然矣。然且终死于卓之手而灭其家。故夫有耻者，非以智也，而智莫智于知耻。知耻而后知有己；知有己而后知物之轻；知物之轻，而后知人之不可与居，而事之不可以不断。故利有所不专，位有所不受，功有所不分，祸有所不避。不知耻而避祸，是夜行见水而谓之石，不濡其足不止也。以疲老荏弱之情，内不能知子弟之桀鸷，外不知奸贼之雄猜，自倚族望之隆，优游而图免，而可谓有生人之气乎？东汉之有袁氏与有杨氏也，皆德望之巨室，世为公辅，而隗与彪终以贪位而捐其耻心。叔孙豹曰：‘世禄也，非不朽也。’信夫！不朽有三，唯有耻者能之：隗与彪，其朽久矣。”

袁隗的妻子马氏，字伦，是著名经学家马融的女儿。马伦从小很有才能，口才也好。马融家历代都是富家，嫁妆很丰盛。到刚完成婚礼时，袁隗问她：“妇人不过侍弄簸箕条帚罢了，何必这样过分珍奇美丽呢？”她回答说：“仁慈的亲人体恤怜爱，我不敢违抗命令。您如果要羡慕鲍宣、梁鸿的清高，我也请求让我仿效少君、孟光的事迹。”袁隗又说：“弟弟比哥哥先被提拔，世人以为可嘲笑。现在姐姐没有嫁出去，妹妹先行嫁人可以吗？”回答说：“我姐姐行为卓绝，没有找到佳偶，不像鄙陋浅薄的我，只是苟且罢了。”又问道：“南郡君学业精通深奥的道义，文章成为宗师但他担任的职务，却因为财货受到攻击，为什么？”她回答说：“孔子是大圣人，免不了叔孙武叔的诽谤；子路是最贤明的，还有公伯寮向季孙诉怨。我父亲有这样的遭遇，不是很正常吗？”袁隗默不作声，帐外听见的人都感到惭愧。

袁隗曾做过南阳太守。南阳郡郦县有甘谷，谷中的水味道甘美，谷中有三十多家人，都饮用甘谷水，据说谷中高寿者活到了一百二十、三十多岁，寿命一般的人也活到了一百多岁，而活到七、八十岁的人甚至被称为早逝。袁隗担任太守时闻知此事，令郦县每月送来甘谷水三十斛，用来饮食、洗澡。

袁隗的侄子袁绍，有姿貌威容，仁爱士人，注重名声。士人不论贵贱，都抢着去投奔他。在礼节上袁绍与他们对等，来拜访的宾客的各种车辆挤满了大街小巷。《后汉书》记载，内官厌恶袁绍，中常侍赵忠曾在禁中说：“袁本初安然而做抬高自己名声身价的事，喜欢养死士，不知道这小子究竟想干什么！”袁隗听到以后将袁绍叫来，拿赵忠的话训斥他，但袁绍始终不改。

《英雄记》则记载，袁绍不接受朝廷的任命。中常侍赵忠见此对各黄门说：“袁本初坐抬身价，不受朝廷诏令而养死士，不知这小子想干什么？”袁隗听说后，斥责袁绍道：“你要败了我们家！”袁绍这才接受大将军的征召。

《后汉书·卷四十五·袁张韩周列传第三十五》

小说《三国演义》中，袁隗担任太傅，是袁绍的叔父。袁绍起兵时，董卓的谋士李儒建议防止袁隗里应外合，先下手除掉袁隗。董卓于是令李傕、郭汜领兵五百，围住袁隗家，不分老幼，尽皆诛绝，并带着袁隗首级去汜水关前号令。