亚历山大征服波斯之后，建立了一个地跨欧、亚、非三洲的大帝国，定都于巴比伦城。他沿袭波斯帝国的统治机构和制度，自称是埃及法老和波斯国的继承者。公元前330年，亚历山大进兵中亚细亚，受到顽强抵抗。公元前327年进军印度失利，两年后撤回巴比伦城。亚历山大曾就学于古希腊哲学家亚里士多德，醉心于荷马史诗中的英雄人物，他向东方传播希腊文化，欲使地中海以东地区都以希腊语为官方语言。他的扩张给各地带来很大破坏，但对东西方经济与文化交流也有积极的促进作用。他在亚非占领区先后建立数十座以他的名字命名的城市。埃及的亚历山大城建立后，移居了希腊人、埃及人和犹太人，他们各占城市的一区，享受一定的自治权利。亚历山大对犹太人实行宽容政策，赢得犹太人的拥护。不少犹太人乐意接受希腊文化，甚至加入亚历山大的军队，充当其扩张的雇佣军。公元前323年亚历山大病死，帝国迅速分裂为3个各自独立的王国，即安提柯王朝统治下的希腊、马其顿，托勒密王朝统治下的埃及，塞琉古王朝统治下的叙利亚一带。托勒密王朝在与塞琉古王朝争夺地中海东部和爱琴海霸权时占了优势，控制巴勒斯坦达一个世纪之久。这个时期托勒密基本上沿袭波斯人的管理体制，巴勒斯坦由大祭司统管，犹太人自行管理政教民事，收集赋税缴纳王朝当局，当局则不干预他们的内部事务。这使亚历山大城逐渐成为犹太人的聚居中心。到公元1世纪时，全埃及有犹太人100万，远远超过居于巴勒斯坦的犹太人。