1971年12月，全长457公里的南疆铁路吐鲁番至库尔勒段开始修建，于1984年8月正式投入运营。

20世纪80年代，兰州至武威间进行了电气化改造。

1985年5月，全长476公里，自乌西站引出至中哈边境口岸阿拉山口站的兰新铁路西延线动工修建。

1990年9月，兰新铁路西延线全线通车，贯通了东起中国连云港，西至荷兰鹿特丹的第二座亚欧大陆桥，使新疆由封闭的内陆地区一跃成为中国对外开放的桥头堡。

1992年9月16日，全长1622公里的兰新复线开工建设。

1994年9月16日，全线胜利铺通。

1995年6月30日，兰新复线正式投入运营。兰新复线全长1662公里，修建期两年半，创造了中国铁路建设史上的奇迹，复线建成后，运输能力成倍增长，运量可达5000万吨以上，可基本满足新疆客货运输的需要。仅用两年时间建成，兰新铁路的运输能力从1992年的1200万吨增长到3000万吨，通过铁路六次提速改造，2009年已达7000万吨左右，客运列车最高时速可达160km/h。

2006年8月23日，武威-嘉峪关铁路电气化改造工程乌鞘岭特长隧道双向贯通，实现全线双线运营；9月22日，兰新铁路武嘉电气化区段全面开通运营。

2012年12月31日，兰新电气化铁路全线通车运营。

2016年8月，兰新铁路乌西至精河段增建二线建设项目通过国家验收。

2022年8月30日，兰新铁路梧桐泉站信号更新改造工程开通；9月20日，兰新铁路甘肃段车站计算机联锁系统升级改造工作全部完成；11月30日，从中国国家铁路集团有限公司获悉，兰新铁路精河至阿拉山口段增建二线工程开工建设。

2023年3月20日，兰新铁路精河至阿拉山口段增建二线工程全面复工；7月13日，兰新铁路精阿段增建二线工程进入铺轨阶段；11月16日，兰新铁路精河至阿拉山口增建二线工程博乐东至阿拉山口段双线电气化线路开通运营；11月，兰新铁路张掖站完成扩能改造；11月30日，兰新铁路精河至阿拉山口段增建二线电气化铁路开通运行。

2024年3月27日，兰新铁路嘉峪关站改造工程正式开工。4月11日，兰新铁路甘肃段2024年集中修施工全面启动。此次集中修施工持续至5月29日，共有78台大型养路机械和1000余人参与。5月30日，兰新铁路甘肃段2024年第一阶段集中修施工圆满收官。7月26日，兰新铁路精河至阿拉山口段增建二线工程S1标项目首片箱梁架设成功。

兰州站，兰州西站，陈官营站，西固城站，坡底下站，河口南站，龙泉寺站，永登站，天祝站，打柴沟站，龙沟站，古浪站，黄羊镇站，武威南站，武威站，金昌站，玉石站，芨岭站，山丹站，张掖站，临泽站，新华庄站、高台站，许三湾站，清水站，酒泉站，嘉峪关站，低窝铺站，玉门站，疏勒河站，桥湾站，柳沟站，柳园站，哈密站，鄯善站，吐鲁番站，乌鲁木齐南站，乌鲁木齐站，二宫站，乌西站，三坪站，昌吉站，军户站，小土古里站，呼图壁站，五工台站，乐土驿站，包家店站，玛纳斯站，石河子站，乌兰乌苏站，宋圣宫站，沙湾市站，安库站，安集海站，开干齐站，奎屯东站，奎屯站，奎屯西站，乌苏站，甘河子站，四棵树站，高泉站，古河站，古尔图站，托托站，伊里生站，沙泉子站，精河站，蘑菇滩站，艾比湖站，博乐东站，乌兰达布森站，阿拉山口站

2023年9月13日，入选第三批中国工业遗产保护名录。

2013年7月23日下午，兰新铁路小泉东至大泉间、夏普吐勒至煤窑沟间遭遇洪水侵袭，但随后恢复运行。当日20时左右，兰新铁路哈密以东的小泉东站至大泉站间受洪水大面积侵袭，部分线路水漫钢轨，枕木、道砟被冲空，造成兰新铁路再次中断。灾情发生后，铁路部门立即启动应急预案，500多人赶往现场进行抢修。抢修期间，兰新铁路运行的受阻客车全部安全停靠在附近车站，旅客得到妥善安置。2013年7月24日，经铁路部门连夜抢修，因暴雨洪水侵袭而两次中断的兰新铁路24日恢复运行。2013年7月24日2时36分，兰新铁路下行线恢复通车；同日7时18分，兰新铁路上行线恢复通车。

2018年7月31日，兰新铁路乌鲁木齐局管内烟墩至红旗村区段因大雨出现水害，造成部分进出疆旅客列车停运和旅客滞留。2018年8月1日，兰州局集团上行26列、下行22列，共计48列客车出现折回、迂回、停运、晚点。随着慢行、限速区段增多，水害对运输秩序造成的干扰和安全风险增多，大量旅客滞留管内各车站。当晚，滞留兰州车站的旅客超过7000人。截至2018年8月2日上午，受水害影响，兰州局集团管内仍有部分列车停运或晚点，但滞留旅客已基本疏散完毕。

2021年6月4日早晨5时19分许，从乌鲁木齐开往杭州方向的K596列车，在兰新线K361＋401公里处，发生列车与铁路施工人员相撞事故，经初步核查现场施工人员9人遇难。